Логин | пользователь не зарегистрирован

ХартМедин

Обзор продукта Научные данные Применение Где купить?

Хартмедин это таблетки, содержащие пимобендан и предназначенные для лечения сердечных заболеваний собак.

Пимобендан хорошо изучен и имеет обширную доказательную базу. В последнее время опубликован ряд исследований доказывающий эффективность применения при различных сердечных заболеваниях кошек.

Хартмедин (пимобендан) обладает двойным эффектом:

1) Повышает силу сердечных сокращений без значимых энергетических потерь;

2) Расширяет кровеносне сосуды, что снижает преднагрузку и постнагрузку на сердце. 

 

Фармакодинамика:

Пимобендан, производное бензимидазола-пиридазинона, является не симпатомиметическим, негликозидным ионотропным веществом с сильным сосудорасширяющим свойством.

Пимобендан – позитивный инотроп и выполняет своё стимулирующее, миокардиальное действие двухрежимным способом:

1) Увеличивает чувствительность сердечных миофиламентов к ионам кальция которые уже присутствуют. При этом это происходит без роста потребления кислорода и энергии. 

2) Ингибирует фосфодиестеразу (ФДЭ тип III), вызывая расширение сосудов на периферии. В результате снижается давление, влекущее за собой меньшие сердечные преднагрузки и постнагрузки, что снижает нагрузку на больное сердце.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика пимобендана исследована для нескольких видов.

Биодоступность при пероральном приеме составляет около 60% до 65%. Он метаболизируется в активную форму UDCG-212, которая является более мощным ингибитором ФДЭ-III, чем пимобендан. Плохо растворим в воде, быстро всасывается, достигая максимальных концентраций в течение часа после введения. Степень связывыания с белками плазмы 90% - это следует учитывать для проведения корректирующих действий пациентам с низким уровнем белка в крови (гипопротеинемия/гипоальбуминемия) и со всеми пациентами, которые проходят сопутствующее лечение так же с высоким уровнем связывания белков. Максимальные уровни в плазме наблюдаются от 1 до 4 часов. Выводится через кишечник с желчью. 

Фармакокинетика у собак:

Биодоступность:

После орального введения пимобендана, абсолютная биодоступность активного компонента составляет 60 - 63 %. Так как биодоступность существенно снижается при применении пимобендана во время приема пищи и сразу после приёма пищи, рекомендуется давать препарат примерно за час до кормления.

Распределение:

Объём распределения - 2.6 л/кг, показывает что пимобендан хорошо распределяется по тканям. Средняя степень связывания с белками плазмы составляет 93%.

Метаболизм:

Соединение оксиляется деметилированием до его главного активного метаболита UD-CG 212. Дальнейшие метаболические пути - конъюгаты UD-CG 212 II фазы, в основном глюкурониды и сульфаты.

Элиминация:

Период полувыведения пимобендана из плазмы - 0.4 +-  0.1 часов, что согласуется с высоким клиренсом 90 + 19 мл/мин/кг и коротким средним временем удержания 0.5 + 0.1 часов (VMD.DEFRA 2011).

Фармакокинетические параметры собак при дозе 3 мг/кг:

после внутривенного введения:

AUC0-24 ч, 15,3 ± 2,0 мкг*ч/мл;

Т1/2, 13,2 ± 4,4 ч.

после перорального введения:

AUC0-24 ч, 16,5 ± 2,1 мкг*ч/мл;

Т1/2, 12,7 ± 2,1 ч;

Tmax, 1,69 ± 0,31 ч;

Cmax, 1,16 ± 0,17 мкг*ч/мл.

Увеличение концентрации в плазме прямопропорционально его кардиотоническому действию.

Собакам рекомендовано разделение дневной дозы (0,5 мг/кг) на 2 дозы с интервалом 12 часов (Hugues Beaufrère 2009).

Фармакокинетика у кошек:

Исследования однократной пероральной дозы 0,28 ± 0,04 мг/кг и при трехдневном применении в дозе 0.31 ± 0.04 мг/кг. 

Время задержки 0,3 ± 0,06 ч. Далее пимобендан быстро всасывается (период полуабсорбции = 0,2 ± 0,08 ч) и выводится (период полувыведения = 1,3 ± 0,2 ч). Максимальные концентрации в плазме (34,50 ± 6,59 нг/мл) были высокими и были максимальны при 0,9 ч после введения препарата. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (по биодоступности) был большим (8,2 ± 2,5 л/кг). Было отмечено, что у кошек выше максимальные концентрации и более длительный период полувыведения. (10.1016/j.jvc.2012.06.002.)

Фармакокинетика у человека:

Исследование фармакокинетики на человеческих микросомах (Kuriya Si, 2000):

Вклад изофермента P-450 CYP1A2 в O-деметилирование пимобендана в микросомах печени человека варьировался в пределах от 18 до 76%, в то время как CYP3A4 составлял менее 10%. 

Для японской популяции характерно постоянное значительное присутствие изофермента CYP1A2 по отношению к европеоидной популяции (doi:10.7150/ijms.10263), поэтому пимобендан рекоммендован для людей только в медицине в Японии (препарат Acardi).

 

Активность in vitro

Работы KITZEN AND WINBURY (1989) а так же Fuentes (2004) представляют в широком контексте относительное описание действия пимобендана. Они одними из первых описали ценные качества пимобендана.

Относительная инотропная/хронотропная избирательность 

ФДЭIII является целью кардиотонических лекарств, так же как цАМФ, который регулируется с помощью этого фермента, участвуя в регуляции сократительной способности. Селективное ингибирование ФДЭIII, который преимущественно располагается в желудочке, должно быть способным гораздо сильнее влиять на эффекты силы сжатия, чем на ЧСС.

Было проведено исследование инотропной\хронотропной избирательности пимобендана с помощью папиллярных мышц морских свинок с заданным ритмом (сила) и спонтанно бьющегося правого предсердия (ритм). Результаты показали, что пимобендан увеличил силу сжатия на 250% и частоту сердцебиения всего на 12%, в то время как изопротеренол вызвал более сильный рост частоты сердцебиения. Хотя обнаружено, что пимобендан имеет гораздо большую инотропную избирательность по сравнению с изопротеренолом, сравнение пимобендана и изопротеренола не измеряет истинный масштаб инотропной избирательности, так как механизмы действия этих двух веществ очень сильно различаются.

Тщательный анализ избирательности силы\ритма пимобендана и нескольких прочих типов ингибиторов ФДЭ не обнаружили свидетельств избирательного эффекта пимобендана на силу сжатия. В этих экспериментах был использован подверженный определенному ритму левый желудочек морской свинки чтобы оценить эффект на силу сжатия, а спонтанно сокращающееся правое предсердие было использовано, чтобы оценить эффект на ритм сокращения. Значения pD2 4.98 ± 0.41 для силы сжатия и 4.98 ± 0.39 для частоты – были идентичны у пимобендана. Изопротеренол показал избирательность в ритме, а уабаин показал избирательность в силе. Что интересно, сульмазол, пиридазинон - бензимидазольный аналог пимобендана, проявил тенденцию к избирательности в силе.

Это было приписано избирательному ингибированию ФДЭII сульмазолом , хотя причиной могло так же послужить то, что сульмазол оказывает больший эффект на повышение чувствительности монофиламентов к Ca2+. Амринон, милринон и пироксимон – проявили несколько более высокое избирательное воздействие на ритм сердцебиения.

Биохимические действия: cAMP и отношение к инотропному эффекту

Эффекты классических метилксантиновых ингибиторов PDE на сердечную мышцу – очень сложны, и вероятно связаны с некоторыми дополнительными воздействиями на сердечную ткань, включая усиленное выделение кальция из саркоплазматической сети, увеличенный инфлюкс Ca2+, повышающий чувствительность эффект на миофибриллы, а недавно выяснилось, что они противодействуют негативному инотропному эффекту аденозина у А рецепторов (A, receptors). Известно, что пимобендан и другие новые ингибиторыоказывают несколько видов воздействий на клетки миокарда, и очевидно, что их инотропная активность связана не только с накоплением CAMP.

Таким образом, биохимические исследования предполагают, что инотропный эффект пимобендана – является результатом как CAMP-зависимых, так и CAMP-независимых механизмов. Экспериментальное свидетельство, поддерживающее CAMP-зависимые эффекты – включает в себя следующее:

(a) Усиленные пимобенданом инотропные отклики на IBMX, гистамин, и изопротренол.

(b) Инотропному эффекту противодействует карбохол.

(c) Пимобендн оказался сильным ингибитором PDE 111.

(d) Пимобендан увеличил содержание CAMP в тканях.

Экспериментальные свидетельства, демонстрирующие что CAMP-зависимые эффекты так же вносят вклад в инотропные реакции, такие, как следующие:

(a) сжимающая сила продолжала расти, в то время как cAMP содержание оставалось постоянным;

(b) максимальный отклик на изопротеренол был усилен, и

(c) недостаток хорошей взаимосвязи между ингибированием PDE и инотропным эффектом. Это так же является следствием того, что анализ пимобендана, выполненном в грубых ферментных гомогенадах (crude enzyme homogenates).

Повышение чувствительности к кальцию.

Несколько исследований продемонстрировало, что пимобендан способен повысить чувствительность миофиламентов к Ca2+, которая приводит к увеличению в отношении между развитием силы сокращения и концентрацией свободного межклеточного Ca2+ внутри клеток миокарда.

Вот схема, изображающая эффекты пимобендана в химически зачищенной трабекулярной мышце. Добавление of 0.1 мМ пимобендана в присутствии 0.8 μM кальция (концентрация, близкая к EC50) увеличила сократительное трение на 37%. Добавление CAMP вызывает расслабление, которое возможно является результатом фосфорилирования тропонина I. Известно, что классические ингибиторы PDE, такие как IBMX усиливают расслабляющий эффект благодаря дальнейшему накоплению CAMP. Пимобендан, в отличие от классических ксантиновых PDE ингибиторов, противодействует расслабляющему эффекту цАМФ, вероятно путём прямого увеличения влечения тропонина C к Ca2+. Повышающее чувствительность действие пимобендана по наблюдениям исчезала при более высоких концентрациях Ca2+ и отсутствовала при максимальных стимулирующих концентрациях Ca2+ (20 pM). Эта кривая концентрации-отклика для пимобендана – получена при исследовании скелетной мышцы лягушки. Эти данные показывают, что 0.1 мМ пимобендана усилило эффект Ca2+ и предполагают, что пимобендан, как ранее наблюдалось у сульмазола, увеличивает чувствительность к низким концентрациям Ca2+ но не имеет эффекта на максимально активированные очищенные волокна. На основании этих открытий, было предположено, что:

Пимобендан может увеличить инотропное состояние сердца для данной внутреклеточной концентрации Ca2+ что не обязательно требует увеличение внутриклеточного Ca2+ во время сжатия .

Повышающее чувствительность действие пимобендана может предложить важное практическое преимущество в использовании.

Fuentes (2004) указал, что миокардиальные эффекты пимобендана широко изучались на очищенных и действующих миоцитных препаратах и удалённых сердцах. Исследования непротиворечиво показали, что пимобендан вызывает рост потока L-тип Ca2+ и развитое трение в изолированных миоцитах. Максимальный эффект сжатия был снижен в имеющих функциональные проблемы миоцитах, хотя там так же был cAMP-независимый позитивный инотропный эффект. Это связано со смещением в Ca2ţ отношением напряжения, указывающим на увеличенную чувствительность сократительных белков к Ca2+. Это кальциевое повышение чувствительности происходит благодаря росту афинности Ca2+ регуляторных мест связывания тропонина C и главным образом связано с L-изомером пимобендана.

Были выполнены исследования на отделённых от тела сердцах, чтобы изучить эффект пимобендана на ‘‘сократительной экономии’’ в рамках отношения миокардного кислорода к росту сократительной способности. Эффект пимобендана на сократительной способности, оцененной по конечно систолической эластичности соответствовал вызванной добутамином в нормальном и подверженном недостаточности собачьем сердце.

В расходе кислорода на сокращение в нормальном миокарде особой разницы между двумя лекарствами обнаружено не было, однако добутамин вызвал значительный рост в расходе кислорода в больном миокарде (сердечная недостаточность). Он показал небольшое различие в стоимости кислорода сократимости между двумя препаратами в нормальном миокарде, но добутамин вызывал значительное увеличение стоимости кислорода в отсутствии миокарда. В то же время расход кислорода при пимобендане был почти одинаков для здорового и больного сердца. Прочие исследования на сосочковых мышцах морских свинок (препараты) показали, что потребность в энергии  и представляющее собой расход аденозинтрифосфата[ATP]) была гораздо выше для изопротеренола, чем для пимобендана, при данном увеличении напряжения.

Клиническая эффективность

Пимобендан – сердечное средство, известное как кардиотоник, потому что обладает как позитивным инотропным, так и сбалансированным сосудорасширительным свойством.

Эти свойства высоко ценятся в клиническом лечении сердечной недостаточности с застойными явлениями, возникающей от атриоветтрикулярной клапанной недостаточности (AVVI) and и диляционной кардиомиопатии (DCM).

Основное показание пимобендана – лечение развитой формы дилятационной кардиомиопатии. Пациенты с развитой дилятационной кардиомиопатией имеют слабую систолическую функцию желудочка и сниженную фракцию выброса. Они подвергаются увеличенной постнагрузке в результате дилятации левого желудочка с неадекватной гипертрофией стенки и артериолярным сжатием (вызванным активацией ренин-ангиотензин-альдостеронной системой и увеличенными концентрациями норэпинефрина). Эта увеличенная постнагрузка негативно сказывается на ударном объёме и фракции выброса. Ингибируя фосфодиестеразу III и V, пимобендан стимулирут, как артериальную, так и венозную дилятацию, снижая постнагрузку и преднагрузку соответственно. Однако, ингибирование пимобенданом миокардиальной фосфодиестеразы возможно ослабляются ввиду хронической продвинутой дилятационной кардиомиопатии, вызванной диактивацией бета-рецепторов.

Пимобендан у собак с кардиомиопатией ввиду явной или наступающей сердечной недостаточности с застойными явлениями.

Клиническая картина, соответствующая наступающей сердечной недостаточности с застойными явлениями включает в себя быстрый темп ЧСС, фибрилляцию предсердий, и ночную одышку. Растяжение пульмональной вены на рентгенографическом и эхокардиографическом исследовании – так же сопутствует наступающей сердечной недостаточности с застойными явлениями.

Дополнительные эхокардиографические изменения включают в себя повышение скорости течения в лёгочной вене, а так же увеличение скорости течения трансмитральной диастолической крови во время ранней фазы быстрого наполнения диастолы. Согласно научному опыту, позитивный инотропный эффект пимобендана на собаках с дилятационной кардиомиопатией – обычно демонстрируется с помощью эхокардиографии уже через неделю после начала лечения.

 

В 56-дневном полевом исследовании проведённом St. Joseph, MO: Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc.; 2007.a в форме двойного слепого метода, и с множеством мест проведения 355 собак с модифицированной NYHA II, III, и IV степени хронической сердечной недостаточностью (ХСН), вызванной AVVI или DCM были в случайном порядке назначены либо в группу активного контроля (малеат эналаприла) или в группу, обрабатываемую Ветмедином (Хартмедин-аналог). Из 355 собак, 52% были самцами и 48% были самками; 72% был поставлен диагноз AVVI а 28% - DCM; 34% имели II степень, 47% - третью степень III, и 19% - IV степень хронической сердечной недостаточности (ХСН). Собаки различались по возрасту и весу в диапазоне от 1 до 17 лет и от 3.3 до 191 lb (1.5 – 86.6 кг), соответственно. Самыми распространёнными породами были помеси, Доберман пинчер, кокер спаниель, карликовый пудель, мальтийская болонка, чихуахуа, цвергшнауцер, такса, и кавалер-кинг-чарльз-спаниель. 180 собак (130 AVVI, 50 DCM) в группе активного контроля получали малеат энаприла в дозе (0.5 мг/кг один или два раза в день), и все, за исключением 2х получали фуросемид. По протоколу, все собаки с DCM в активной контрольной группе получали дигоксин.

175 собак (126 AVVI, 49 DCM) в пимобендановой группе получали (0.5 мг/кг/в день, в дозе поделённой на 2 порции, не обязательно равные. Порции выдавались с интервалом примерно в 12 часов), и все, кроме 4 получали фуросемид.

Дигоксин применялся в необязательном порядке для лечения наджелудочковой тахиаритмии во всех группах, так же как добавление β-адренергического блокиратора, если дигоксин оказывался неэффективен для контроля ритма ЧСС. После начального лечения в клинике на 1 день, хозяев собак проинструктировали выдавать назначенные продукт и сопутствующие лекарства в течение 56±4 дней.

Определение эффективности (успех лечения) для каждого случая был основан на улучшении по крайней мере в 2 из 3 следующих основных признаков: модифицированная классификация NYHA, оценка отёка лёгких экранированным. Ветеринарным рентгенологом, и бал общей эффективности лечения (на основании физикального осмотра, радиографии, электрокардиографии и клинической патологии).

Отношение, диспозиция, расположение, плевральный экссудат, кашель, уровень активности, изменение дозы фуросемида, размер сердца, вес тела, выживаемость, и наблюдения владельца – применялись в качестве вторичных оценок, вносящих вклад в банк информации по эффективности и безопасности продукта.

На основании следованию протоколу и целостности Отдельных случаев, 265 случаев (134 пимобендан, 131 активный контроль) были оценены на предмет успешности лечения на 29 день.

За прошедшие три десятилетия в концепции лечения сердечной недостаточности с застойными явлениями у человека и животных – произошёл настоящий переворот. Признание завышенных нейроэндокринных механизмов, в конкретной чрезмерной активации ренинангиотенсин-альдостероновой системе (RAAS) с увеличенным уровнем ангиотенсина-II, который поднялся после нагрузки и стимуляции чрезмерной миокардиальной гипертрофии (ремоделирование миокарда), - в наше время точно обоснованно, которая увеличивает постнагрузочные повреждения на уже больное сердце ещё сильнее. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ингибиторы АПФ) были разработаны, чтобы противодействовать этим адаптациям, и доказали свою эффективность в лечении сердечной недостаточности с застойными явлениями у собак. Они так же продемонстрировали эффективность в комбинации с дигоксином и диуретиками. Дополнительно ингибиторы АПФ проявили продлевающее выживание действие у человека и собак с эндокардитом с митральной недостаточностью или недостаточностью трикуспидального клапана по сравнению с плацебоконтролями обычной терапии. Данные по эффективности и улучшению выживаемости были опубликованы для эналаприла и беназеприла. Увеличение сократительной функции при сердечной недостаточности в кардиомиопатии остаётся целью терапевтического вмешательства. Внимание сосредоточено на лекарствах, использующих отличную от непосредствнноой стимуляцию, через адренергические рецепторы, и аденилциклазу. Ингибиторы Фосфодиестеразы III, такие как милринон – являются сильными позитивными инотропами, но к сожалению они так же обладают побочным эффектом, увеличивающим смертность у людей от аритмогенеза, который не позволил успешно зарегистрировать и легализовать этот вид лечения. Недавняя развитие кардиотонических средств решило эту проблему изящным и действенным способом. Эти вещества используют новый способ действия, повышение чувствительности сердечного тропонина C к кальцию, для увеличения силы сокращения.

Такие препараты называются «Кальций-сенсибилизаторы», согласно сведениям, имеющие положительный эффект на митохондриальную энергетику.

Идеальное позитивное инотропное лекарство должно обладать некоторым негативным хронотропным эффектом, обладать опосредовающим действием, иным, нежели связанным с транзитерами кальция, а так же замедлять кинетику пересечения. Было продемонстрировано, что смеси d- l-изомеров пимобендана вызывают стереоспецифический рост кальций-чувствительности сердечных миофиламентов, главным образом на регуляторных кальций-связывающих участках тропонина C, помимо прочего обладая сосудорасширяющими свойствами, опосредованными эффектом фосфодиестеразы III на гладкие сосудистые мышцы. Кардиотоническое средство пимобендан успешно применялось для лечения сердечной недостаточности у людей в Японии. Недавнее исследование отметило значительно меньшее количество нежелательных явлений, выраженных в смерти или госпитализации из-за сердечной недостаточности у людей, проходящих лечение пимобенданом. Клинические исследования, проведённые на собаках отметили эффективность при дозах между 0.2 и 0.6 мг/кг/день, так же явно превосходящие свойства дигоксина клинические результаты. В этих исследованиях собаки с хроническим клапанным пороком (эндокардит с митральной и/или транскупидальной регургитацией) а так же с дилятационной кардиомиопатией на развитых стадиях срдечной недостаточности. Симптомы всех этих недугов улучшились в ходе лечения.

Так же, пимобедан явно и в значительной степени продлевает время выживания у небольшого количества доберманов с дилятационной кардиомиопатией, увеличивая среднее время выживания от 50 дней до 329 дней (Lombard 2006).

 

Некоторые из вышеуказанных исследований и данных привели к лицензированию пимобендана для лечения сердечной недостаточности (ХСН) у собак в большинстве европейских стран за последние несколько лет. Ни одно другое лекарство до сих пор не может похвастаться подобным успехом.

PiTCH-исследование – это многоцентровое, рандомизированное исследование с позитивным контролем, которое было разработано в конце 90х для изучения гипотезы лечения собак с сердечной недостаточностью с застойными явлениями, вызванной недостаточностью митрального клапана или дилятационной кардиомиопатией с помощью Пимобендана, беназеприла или этих двух лекарств вместе с дополнительным диуретиком фуросемидом, необходимым из-за застоя крови в лёгких. 105 собак с ХСН умеренной и тяжёлой степени были в случайном порядке распределены по трём группам лечения. Изначальный период исследования эффективности, сроком более 28 дней, показал значительно более высокий темп выпадания - 34% для группы Беназеприл против 11% для группы Пимобендан и 9% для комбинированной группы. По клинической бальной шкале, основанной на таких симптомах, как одышка\кашель, ночное беспокойство, апетитe, общая активность и т.д. обе группы, принимающие пимобендан, превзошли группу Беназеприл. Комбинирование пимобендана и беназеприла не дало значительно лучших результатов, чем применение одного пимобендана.

Далее последовало добровольное исследование долгосрочности, во время которого собаки получали, (по просьбе владельца, ели состояние собаки ухудшалось) лекарство, которое они не получали прежде в качестве дополнения к лечению. Время выживаемости определялось до момента введения лекарства или смерти или усыпления. Собаки, которых лечили с помощью беназеприла были сравнены с собаками, получавшими один пимобендан или оба лекарства. У собак, принимавших пимобенан, было зарегистрировано значительно более длительное время выживания. Однако у этого исследования было несколько слабых мест, а именно: (нецелесообразная) комбинаторная-TX группа, и слишком маленькое число участвующих собак с недостаточностью митрального клапана, из-за которой численность групп была очень мала, и не давала возможности провести осмысленную статистическую оценку, и снижала убедительность исследования.

Исследование с помощью Vetscope – это многоцентровое двойное слепое исследование, целью которого было сравнить достоинства пимобендана с беназеприлом у собак с умеренной и тяжёлой сердечной недостаточностью. (ISACHC-второй и третьей степени) вызванной клапанным пороком/недостаточностью клапана. В исследовании приняло участие 76 собак. Параметры исследования и их организация – были сходны с исследованием PiTCH. Фуросемид был разрешён и использован в одинаковых количествах (ca. 2/3 случаев) в обеих группах.

Общая эффективность была оценена, как очень хорошая или хорошая в 85% случаях применения пимобендана, против 41% случаев применения беназеприла (P<0.0001). За 56-дневный период исследования, 2 в группе пимобендан и 7 в группе беназеприл – умерли или были усыплены по причинам болезни сердца. Средние рентгенографически определённые размеры сердца – уменьшились в пимобендановой группе, в то время как в беназеприловой – они заметно увеличились (p = 0.0329). Анализ выживаемости, согласно Kaplan- Meier для 56-дневного периода показал значительные различия в пользу пимобендана (P=0.0386).

Среднее время выживания для собак, принимавших пимобендан - составил 430 дней против 228для собак, не принимавших пимобендан. И снова анализ выживаемости по Kaplan-Meier показал значительные различия в пользу пимобендана (P=0.002). Подробный отчёт об исследованиях появится в журнале Американской ассоциации больниц для животных летом этого года (2006).

Другое исследование, проведённое Smith et al в 2005 изучало 43 собаки страдающих от недостаточности митрального клапана и лёгкой до умеренно серьёзной сердечной недостаточностью с помощью перспективного, рандомизированного односторонне-слепой стадии метода параллельных групп против Рамиприла на протяжении 6 месяцев. Все собаки получили переменные дозировки фуросемида. Ожидаемыми результатами исследования было завершение установленного периода, необходимость госпитализации и изменений лечения в случае ухудшения.

Собаки, принимавшие пимобендан, прошли исследование в больших количествах, (68%) чем принимавшие рамиприл (43%), так же, у собак принимавших пимобендан был значительно более низкий нежелательный исход сердечной недостаточности (18%) чем у принимавших рамиприл (48%, p= 0.046 расчитан, как отношение шансов). Переносимость, т.е. относящиеся к приёму лекарства побочные эффекты пимобендана, была низкой, и сравнимой с рамиприлом, так же как с беназеприлом в исследованиях выше.

Все 3 исследования не обнаружили тенденций к увеличенной тахиаритмии или увеличению ЧСС, хотя ЭКГ измерялась только через максимальный промежуток в 5минут, а не с помощью холтеровского ЭКГ, для убедительных доказательств отсутствия аритмогенеза у данного лекарства.

Общие замечания

Кардиотоник или кальций-сенситизатор Пимобендан показал убедительные доказательства хорошей переносимости, безопасности и клинической эффективности в рандомизационном, слепом, многоцентровом клиническом исследовании; он подтвердил статистическое превосходство над ингибиторами АПФ – Беназеприлом и рамиприлом при анализе клинических параметров и продолжительности выживания. Лекарство проявило эти желательные явления в лечении двух самых распространённых собачьих заболеваний: дилятационной кардиомиопатии и недостаточности митрального клапана, вызванных хроническим клапанным пороком в умеренных до серьёзной степенях сердечной недостаточности с застойными явлениями. Таким образом по видимости это новое лекарство представляет новый столп в лечении сердечной недостаточности у собак. Однако ещё необходимо изучить безопасность и эффективность лекарства в менее серьёзных стадиях сердечной недостаточности, убедительное свидетельство не-аритмогенезности, и подробное освещение его влияния на патологическую реконструкцию сердца во время подобных заболеваний.

 

Исследование QUEST (КВЕСТ) – самое крупное международное исследование такого типа, из когда либо проведённых на собаках с сердечной недостаточностью с застойными явлениями. Оно концентрирует внимание на двух альтернативных видах лечения, которые ветеринары применяют для лечения сердечной недостаточности у собак.

Целью исследования QUEST было доказать влияние Ветмедина (Хартмедин-аналог) и беназеприла на качество жизни и выживаемость у собак с сердечной недостаточностью с застойными явлениями (ХСН), возникающей от естественной миксоматозной недостаточности митрального клапана (MMVD). Исследование показало, что собаки, которых лечили с помощью Ветмедина прожили вдвое больше, чем тек, которых лечили ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). QUEST исследование было так же создано в совершенно независимом дизйне и отчётности в результатах. Исследователям было гарантировано право публиковать результаты исследования вне зависимости от итогов.

Первые результаты QUEST-исследований уже были опубликованы в выпуске сентябрь/октябрь 2008 реферируемого Журнала ветеринарной внутренней медицины.

Первая публикация, основанная на данных QUEST-исследований, концентрирует внимание на времени выживания собак в двух группах лечения. Основные открытия исследования:

Открытия по выживаесмости

       Среднее время выживания* для всей популяции в исследованиях составило 188 дней

       Среднее время выживания* для собак, принимавших пимобендан составило 267 дней

       Среднее время выживания* для собак, принимавших гидрахлорид беназеприла составил 140 дней

       Выживаемость* возросла на 91% у собак, принимающих пимобендан, по сравнению с принимающими гидрахлорид беназеприла.

Среднее время выживания (дней)

Авторы (Häggström et al, 2008) публикации делают заключение:

“Исследование предлагает самое очевидное свидетельство на сегодняшний день, демонстрирующее благоприятный эффект пимобендана по сравнению с беназеприлом, для продления выживаемости у собак с ХСН, вызванным MMVD при использовании совместно с другими стандартными методами лечения”

Применение и важность

Исследование QUEST это огромный вклад в подкреплённую фактами ветеринарную кардиологию.

Открытия в области выживаемости* в исследовании имеют важное знаение для лечения сердечной недостаточности, вторичной к MMVD у собак.

 

Gordon et al., в 2006 заявил, что пимобендан обладает высоко-желательными свойствами для клинического лечения сердечной недостаточности с застойными явлениями (ХСН), вторичной к дилятационной кардиомиопатии (DCM) и хроническом дегенеративном пороке клапанов. Обзор доступных данных предполагает, что пимобендан – безопасен, хорошо переносим и приводит к улучшению качества жизни у собак с ХСН, вторичным к DCM или хроническому пороку клапанов, при использовании совместо с фуросемидом и другими обычными способами лечения. (т.е., с ингибиторами ангиотенсин-превращающего фермента, дигоксином) Пимобендан приводит к снижению смертности от ХСН связанной с DCM, и текущие исследования оценивают его эффект на смертности, связанной с хроническим пороком клапанов.

 

Эффект пимобендана на левом артериальном давлении (LAP) у собак с пороком митрального клапана (MR) был задокументирован количественным методом (Suzuki et al., 2011). Целью было задокументировать и исследовать кратковременный эффект пимобендана на LAP и эхокардиографических параметрах MR у собак. Экспериментальное, перекрёстное, и хирургическое исследование. Собаки с хирургически индуцированным MR получали пимобендан в дозе либо 0.25 мг/кг либо 0.50 мг/кг PO q12ч в течение 7 дней, а затем, после 7-дневного периода отмывки, в другой дозе. LAP измерялся в течение 30 минут на исходной отметке, и ещё на 1, 2, 4, и 7 день выдачи пимобендана.

Среднее LAP было существенно снижено после выдачи 0.25 мг/кг (15.81 ± 5.44 mmHg до 12.67 ± 5.71 mmHg, P < .001) и 0.50 мг/кг (15.76 ± 5.45 mmHg до 10.77 ± 5.23 mmHg, P < .001). Так же, группа, получавшая 0.50 мг/кг обнаружила значительно сниженное LAP (P < .01) по сравнению с группой 0.25 мг/кг. Значительное снижение в первый раз наблюдалось через 4 дня после введения 0.25 мг/кг и через день после введения 0.50 мг/кг.

Заключения и клиническая важность

Сниженный LAP пимобендана в дозо-зависимом характере у собак с острым MR, вызванным экспериментальным разрывом связок. Это исследование не оценивало нежелательные явления высокой дозы пимобендана, и необходимость дополнительных исследований на клинических пациентах – оправдана.

 

Пимобендан – позитивный инотроп и расширитель сосудов, который может быть полезен в лечении лёгочной гипертензии (PHT), вторичной к дегенеративному пороку митрального клапана (Atkinson et al., 2009). Пимобендан снижает тяжесть PHT, измеренной с помощью ЭКГ и улучшает бал качества жизни. Изменения в концентрации натриуретического пептида, N-терминального пробаина (N-terminal probrain natriuretic peptide) (NT-proBNP) будут отражать улучшение в тяжести PHT.

Перспективный, краткосрочный, двойной слепой, перекрёстный дизайн, с долгосрочным, открытым компонентом. В краткосрочном собаки были в случайном порядке распределены для получения либо плацебо, либо пимобендана (0.18-0.3 мг/кг PO q12 ч) в течение 14 дней. После 1-недели отмывки, они получали альтернативное лечение, в течение 14 дней, за которым последовала «открытая» выдача пимобендана (open-label) в течение 8 недель.

Краткосрочное сравнение: пиковое TRFV снизилось у всех собак, принимавших пимобендан, по сравнению с плацебо со среднего значения 4.40 (диапазон, 3.2-5.6) до 3.75 (диапазон, 2.4-4.8) м/с (P < .0001). концентрация NT-proBNP снизилась после лечения со среднего значения 2,143 (диапазон, 450-3,981) до 1,329 (диапазон, 123-2,411) pмоль/Л (P= .0009). У всех собак вырос бал качества жизни (P= .006). В долгосрочном сравнении, пиковое TRFV снизилось у всех собак со среднего значения 4.28 (диапазон, 3.5-5.7) до 3.52 (диапазон, 2.4-5.0) m/s (P < .0001). Значительных изменений в NT-proBNP или балах качества жизни – обнаружено не было.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И КЛИНИЧЕСКАЯ ВАЖНОСТЬ:

Понижение тяжести измеримой PHT, увеличенный был качества жизни и сниженная концентрация NT-proBNP (краткосрочное). В долгосрочном – удалось поддержать только снижение TRFV.

Несмотря на традиционное лечение диуретиком, ингибитором ангиостенин-превращающего фермента, дигоксином, или комбинацией этих лекарств, выживаемость собак с дилятационной кардиомиопатией (DCM) – было низким. Пимобендан, кардиотоник, обладает, как инотропными, так и сбалансированными переферийными сосудорасширительными свойствами. При включении в обычное лечение пимобендан улучшает заболеваемость и снижает уровень смертности у доберман пинчеров с сердечной недостаточностью с застойными явлениями (ХСН), вызываемыми DCM. Перспективное рандомизированое двойное-слепое, плацебо-контролируемое исследование с неудачей лечения, в качестве первичного и показателя качества жизни (QoL), в качестве вторичной переменной результата. Лечение состояло из введения фуросемида Therapy consisted of furosemide (преорально [PO] как требуется) и гидрохлорида беназеприла (0.5 мг/кг PO q12ч). Собаки были в случаном порядке разделены на пары и по половому признаку для получения пимобендана (0.25 мг/кг PO q12ч) или плацебо (1 таблетка PO q12ч).

Пимобендан лечение собак было значительное улучшение времени, чтобы неудачи лечения (пимобендан медианы, 130,5 дней; плацебо медиана, 14 дней; P = 0,002; отношение рисков = 0,35, P = 0,003, ниже 5% доверительный предел = 0,13, верхний 95% доверительный интервал = 0,71). Количество и темпы собак, достигающих неэффективности лечения в группе плацебо исключается анализ КЖ (Грейди и др 2008) 

 


CryoPen